即使是在大腦康復(fù)后，大腦中曾經(jīng)歷過(guò)的細(xì)菌感染也會(huì)產(chǎn)生持久的影響。在這篇文章中，我們將看到一項(xiàng)使用鼠類家居行為活動(dòng)觀測(cè)箱和認(rèn)知墻來(lái)研究這種認(rèn)知障礙背后的機(jī)制。

細(xì)菌感染對(duì)我們的身體是有害的，尤其是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中，感染會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知能力下降。最近的一項(xiàng)研究表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染會(huì)增加患癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)[1]。神經(jīng)系統(tǒng)損傷的一個(gè)關(guān)鍵原因是對(duì)感染的炎癥反應(yīng)。在本博客中，我們將探討Cassidy及其同事的一篇研究論文，該論文旨在使用鼠類家居行為活動(dòng)觀測(cè)箱和認(rèn)知墻[2]來(lái)探索這些神經(jīng)并發(fā)癥的潛在機(jī)制。


用小鼠模型研究腦感
在這項(xiàng)研究中，Cassidy等人將李斯特菌（Lm）注射到八周大的小鼠體內(nèi)。Lm是一種侵入大腦的食源性細(xì)菌，感染后會(huì)引起神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。

研究人員給D57BL/6J小鼠注射磷酸鹽緩沖鹽水或含有Lm菌株的PBS。在這個(gè)實(shí)驗(yàn)中使用了兩種不同的Lm菌株。第一種是Lm 10403s菌株（在沒有抗生素治療的情況下對(duì)小鼠是致命的），以及一種編碼李斯特菌素O的基因缺失的突變菌株。這種突變體不會(huì)侵入大腦。注射后，給小鼠提供抗生素。

認(rèn)知墻用于評(píng)估小鼠的認(rèn)知能力。使用動(dòng)物運(yùn)動(dòng)軌跡跟蹤系統(tǒng)在鼠類家居行為活動(dòng)觀測(cè)箱中觀察小鼠。鼠類家居行為活動(dòng)觀測(cè)箱和動(dòng)物運(yùn)動(dòng)軌跡跟蹤系統(tǒng)的結(jié)合使研究人員能夠觀察動(dòng)物并進(jìn)行測(cè)試，且無(wú)需處理動(dòng)物，從而將人類的影響降至低點(diǎn)。

如何測(cè)試學(xué)習(xí)行為？
認(rèn)知墻是鼠類家居行為活動(dòng)觀測(cè)箱的附加項(xiàng)，用于評(píng)估辨別學(xué)習(xí)和反向?qū)W習(xí)。認(rèn)知墻包含三個(gè)洞，小鼠可以進(jìn)入這些洞來(lái)獲得食物獎(jiǎng)勵(lì)。當(dāng)小鼠通過(guò)正確的洞進(jìn)入該區(qū)域時(shí)，它會(huì)獲得食物獎(jiǎng)勵(lì)。小鼠移動(dòng)的記錄和食物獎(jiǎng)勵(lì)的分配都由動(dòng)物運(yùn)動(dòng)軌跡跟蹤系統(tǒng)使用試驗(yàn)和硬件控制模塊進(jìn)行控制。

入口的數(shù)量或正確響應(yīng)的任何組合都可以編程到系統(tǒng)中。Cassidy等人還改變了實(shí)驗(yàn)方案，以測(cè)試?yán)鲜笫欠衲軌蛳惹皩W(xué)習(xí)的行為，并學(xué)會(huì)如何獲得新的獎(jiǎng)勵(lì)。反向?qū)W習(xí)更為復(fù)雜，因?yàn)樗婕岸鄠€(gè)大腦區(qū)域，如海馬體、杏仁核、眶額皮層和背側(cè)紋狀體。

細(xì)菌感染導(dǎo)致認(rèn)知能力下降
Cassidy及其同事能夠證明，從Lm感染中康復(fù)的小鼠在學(xué)習(xí)和消除學(xué)習(xí)任務(wù)方面的表現(xiàn)都較低。盡管早在感染后一個(gè)月就顯示出輕微的差異，但顯著的結(jié)果是在感染后四個(gè)月觀察到的。此外，與變異毒株相比，神經(jīng)侵襲性毒株的認(rèn)知能力下降最為嚴(yán)重。這是由于持續(xù)的神經(jīng)元炎癥。

與對(duì)照組相比，注射變異毒株的小鼠表現(xiàn)出認(rèn)知能力下降。其潛在機(jī)制很可能與系統(tǒng)性細(xì)胞因子對(duì)感染的反應(yīng)有關(guān)。研究人員沒有進(jìn)一步探討這一點(diǎn)，但確實(shí)表明認(rèn)知能力下降不僅僅是由細(xì)菌向大腦的細(xì)胞滲透引起的。

有趣的是，感染神經(jīng)侵襲性Lm的小鼠表現(xiàn)出運(yùn)動(dòng)減少，這也是最近在患有認(rèn)知障礙的人類身上觀察到的。


加深對(duì)大腦感染的理解
對(duì)不同菌株的Lm進(jìn)行更多的實(shí)驗(yàn)很重要，尤其是一種在不侵入大腦的情況下引起大腦炎癥的菌株。此外，有必要進(jìn)行更廣泛的研究，觀察更多樣化的小鼠年齡組和性別（因?yàn)檠芯恐兄皇褂锰囟挲g的雄性小鼠）。

了解和測(cè)量這些感染對(duì)認(rèn)知功能影響的能力是識(shí)別不同感染如何通過(guò)神經(jīng)毒性作用影響大腦的關(guān)鍵一步。這些信息對(duì)于開發(fā)有效的治療方法以最大限度地減少感染后認(rèn)知能力下降至關(guān)重要。

參考文獻(xiàn)
[1] Sipil?, P.N.; Heikkil?, N.; Lindbohm, J.V.; Hakulinen, C.; Vahtera, J.; Elovainio, M.; Suominen, S.; V??n?nen, A.; Koskinen, A.; Nyberg, S.T.; et al. Hospital-Treated Infectious Diseases and the Risk of Dementia: A Large, Multicohort, Observational Study with a Replication Cohort. Lancet Infect. Dis. 2021, 21, 1557–1567, doi:10.1016/S1473-3099(21)00144-4.

[2]Cassidy, B.R.; Logan, S.; Farley, J.A.; Owen, D.B.; Sonntag, W.E.; Drevets, D.A. Progressive Cognitive Impairment after Recovery from Neuroinvasive and Non-Neuroinvasive Listeria Monocytogenes Infection. Front. Immunol. 2023, 14.

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